人为何生而为人？揭秘人类独有的DNA片段

重点提要



　　-人类和演化血缘最近的黑猩猩有将近99%的DNA序列是相同的。



　　-找出人类和黑猩猩的谱系分开之后基因组改变最多的区域，将有助于确认让人之所以为人的DNA序列。



　　-这些发现也提供了一些重要的线索，来解释为何黑猩猩和人类DNA蓝图几近相同，却呈现出如此大的差异。



　　六年前，我把握机会加入了黑猩猩(Pan troglodytes)基因组的国际团队，为黑猩猩的DNA定序。身为生物统计学家，又一直对人类的起源充满好奇，我兴致勃勃地将这个现存与我们演化血缘最近的生物，和人类的DNA序列排在一起、逐一比对，然后发现了让人谦卑的事实：人类和黑猩猩的基因蓝图有将近99%是一样的；也就是说，在600万年前人类和黑猩猩的谱系分开后，人类基因组的30亿个核酸中，仅有约1%，也就是约1500万个核酸碱基改变了。



　　演化理论认为，这些改变大部份不会造成影响，然而在那将近1500万个碱基中，必定含有让人之所以为人的差异，我下定决心要找出这些差异。从那时起，我们的研究有了许多重大的进展，找到了几个让人类有别于黑猩猩的DNA序列。



　　计算机快速比对序列差异



　　虽然上千万个碱基在人类基因组中所占的比例极低，但真要搜寻起来仍然很多，因此我撰写了计算机程序来扫描人类基因组，找寻在人类和黑猩猩谱系分开后变化最大的DNA片段。生物的DNA序列会以一定速度累积随机突变，大部份突变对生物而言无关痛痒，我们可以从这些突变推算出两种生物是在多久以前自共同祖先分出来的(序列改变的速度常称为“分子时钟的转动”)。然而，基因组中有些改变较快的区域，是受到了正向天择的记号，那些突变有利于生物的生存和繁衍，因此更有可能传给后代。换句话说，在人类和黑猩猩分开后变化最多的编码，就是最有可能塑造我们成为人类的序列。



　　我花了几个月来修改程序，然后在2004年11月将它放到美国加州大学圣克鲁兹分校的计算机丛集上执行，让程序行出演化速度加快的序列。我的指导教授郝斯勒(David Haussler)站在我身后，迫不及待一起看结果，排名第一的是长118个核酸、称为第一号人类加速区(human accelerated region 1, HAR1)的序列。利用这所大学的基因组浏览器(一种读取人类基因组的工具，会根据公共数据库的信息帮序列标上注释)，我标定了HAR1的序列数据，浏览器则显示出人类、黑猩猩、大鼠、小鼠和鸡的HAR1序列，这些脊椎动物的DNA序列都已经定出来了，浏览器还标明大规模筛检实验中曾发现到HAR1在两种人类脑细胞中会表现，不过当时科学家并未研究这段序列或是为它命名。当我们看到HAR1可能是在大脑活跃的新基因时，都高喊：“太棒了！”



　　我们中了头奖。人和黑猩猩的脑部在大小、结构和复杂度等性状上，都有明显的差异，然而我们对这些人类独有特征的演化与发育的机制所知甚少，或许HAR1能揭露人类生物学中这个最神秘的范畴。



　　接下来这一年，我们比对了多种生物的HAR1区域，包括在这段期间完成定序的12种脊椎动物，希望尽量拼凑出HAR1的演化史。我们发现在人类出现前，HAR1演化得很慢，鸡和黑猩猩这两种生物大约在三亿年前分开，在118个碱基中仅有2个不同；人类和黑猩猩是最近才分开的，却有18个碱基不同。HAR1在前几亿年的期间没有改变，代表它具有非常重要的功能，而在人类基因组中的快速变化，则暗示着它在人类的功能可能有重大修改。



　　2005年，另一个有关HAR1功能的重要线索出现了。和我们合作的比利时布鲁塞尔自由大学的范德海根(Pierre Vanderhaeghen)趁来访圣克鲁兹时，带回去一小瓶HAR1分子，他利用这些DNA设计了分子荧光标签，让表现HAR1(将DNA的序列转录成RNA)的细胞能发出荧光。当基因活化时，会先合成可移动的信使RNA，细胞再以这个RNA为模版来制造所需要的蛋白质。荧光标示实验显示，HAR1会在某一类的神经元中活化，而这种神经元会影响大脑皮层(大脑最外层的皱折构造)发育时的模式和架构。倘若这些神经元出错，将会造成严重、通常会致命的平脑症(lissencephaly)。这种先天性疾病患者的大脑缺乏一般的皱折构造，皮层面积缩小。此外，成人精神分裂症的发病也与这类神经元的失常有关。



　　因此HAR1在适当时间和部位表现，有助于形成健康的大脑皮层构造(其它证据显示它可能还参与了精子的制造过程)。我和同事们都急于想知道这段遗传密码是如何影响大脑皮层的发育，毕竟HAR1近期发生的多处碱基置换，可能大幅改变了人类的脑。



　　除了演化史值得一提，HAR1另一个特点是它并不会转译出蛋白质。几十年来，分子生物学研究的焦点多放在细胞基本建材的蛋白质基因，但在“人类基因组计划”完成人类DNA的定序之后，科学家才知道蛋白质编码基因只占全部DNA的1.5%，另外98.5%所谓的“垃圾DNA”，则属于通知基因何时启动和关闭的调节序列，以及会转录出RNA但不会转译为蛋白质的基因，科学家才刚开始要了解这些DNA的作用。



　　我们从HAR1序列的模式，推测这段序列会用来制造RNA分子。2006年，美国加州大学圣克鲁兹分校的萨拉玛(Sofie Salama)、伊格尔(Haller Igel)和亚雷斯(Manuel Ares)的实验证实了我们的推测。事实上，科学家发现HAR1位于两个重迭基因之上，而两个基因共有的HAR1序列会形成一种全新的RNA构造，成为第六类RNA基因，这六类基因涵盖了1000多群RNA基因，每群基因转录出来的RNA都各有不同的结构和功能。此外，HAR1也是已知第一个可能受到正向天择的RNA编码序列。



　　之前没有人注意过人类基因组上这惊人的118个碱基，看来似乎很奇怪，但在以前缺乏比对整个基因组的技术时，研究人员无从得知HAR1是不是垃圾DNA。



　　(摘自台湾《科学人》杂志第88期 作者：Katherine S. Pollard)