邵峰博士实验室在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章
养殖知识网 发布时间:2016-11-15
通过所谓的三型分泌系统分泌毒力效应蛋白分子进入真核宿主体内,进而阻断或调节宿主免疫相关的信号通路是许多革蓝氏阴性病原菌普遍采用的致病机制。鉴定这些毒力效应蛋白的生物化学功能和相关结构基础对于我们认识病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时,这也可能促进我们对真核细胞本身的信号转导机制的进一步理解。蛋白的泛素化是真核宿主细胞中特有的蛋白质翻译后修饰和生物化学调节方式,在真核细胞的各种正常生理过程中普遍发挥重要作用。蛋白泛素化修饰是由泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶这三种酶催化完成的三步级联酶学过程。
在这篇文章中,作者首先发现来源于志贺氏痢疾杆菌(Shigella flexneri)的一类被称为IpaH的三型分泌系统效应蛋白分子具有非常独特的泛素连接酶活性。生物化学实验证据表明IpaH选择性地利用宿主中一类特殊的泛素结合酶,其泛素链的连接方式很可能导致宿主靶蛋白的降解,进而在痢疾杆菌对宿主的免疫抑制中起重要作用。作者进一步通过解析IpaH蛋白的三维结构,发现IpaH的一个结构域和引起鼠疫的耶尔氏菌(Yersinia pestis)中得YopM效应蛋白结构非常类似,这个结构域很可能用来特异性地识别宿主中的靶蛋白。IpaH的另外一个结构域具有非常强的泛素连接酶活性,结构比较发现IpaH的泛素连接酶结构和已知的真核宿主细胞中的两类泛素连接酶(RING型和HECT型泛素连接酶)的结构完全不同,是一种全新的折叠方式。 序列同源搜索发现,IpaH 的同源蛋白广泛存在于包括沙门氏菌(Salmonella)和假单胞菌(Pseudomonas)在内的许多其它致病菌中, 生化实验也证明这些同源蛋白确实具有相似的泛素连接酶活性。进一步基于结构的深入研究发现了一个重要的保守CXD结构模块对IpaH型的泛素连接酶活性至关重要。CXD中的半胱氨酸残基(C)作为亲核基团催化泛素的转移。 有趣的是, CXD中的天冬氨酸残基(D)的单点突变就能使IpaH完全失去泛素连接酶的活性,但同时却具有了很强的硫酯键水解酶活性。这种现象从未在已知的泛素连接酶中发现。作者推测这很可能揭示了IpaH型的泛素连接酶在进化上起源于细菌中的某种硫酯键水解酶。
这篇文章不仅仅揭示了一类全新的广泛存在于许多致病菌的泛素连接酶,由于这类泛素连接酶具有完全不同于宿主中泛素连接酶的结构和作用机理,这也打破了普遍流行的认为致病菌毒力效应蛋白往往在分子水平模拟了宿主功能的假说。同时,由于IpaH型的泛素连接酶不存在于宿主体内,这项研究也为设计具有广谱性的抗感染小分子药物提供一种可能性和理论基础。 同时这项研究工作的发现也进一步拓宽了人们对致病菌和蛋白质泛素化这两个重要领域的认识。
朱永群博士和李洪涛博士为本文共同第一作者;其他参与此项工作的还有,胡丽燕(技术员),王嘉懿(轮转学生),周艳(研究生),庞志敏(轮转学生),柳丽萍(技术员);邵峰博士为本文通讯作者。
此项研究为科技部863和北京市科委资助课题,完全在北京生命科学研究所完成。
在这篇文章中,作者首先发现来源于志贺氏痢疾杆菌(Shigella flexneri)的一类被称为IpaH的三型分泌系统效应蛋白分子具有非常独特的泛素连接酶活性。生物化学实验证据表明IpaH选择性地利用宿主中一类特殊的泛素结合酶,其泛素链的连接方式很可能导致宿主靶蛋白的降解,进而在痢疾杆菌对宿主的免疫抑制中起重要作用。作者进一步通过解析IpaH蛋白的三维结构,发现IpaH的一个结构域和引起鼠疫的耶尔氏菌(Yersinia pestis)中得YopM效应蛋白结构非常类似,这个结构域很可能用来特异性地识别宿主中的靶蛋白。IpaH的另外一个结构域具有非常强的泛素连接酶活性,结构比较发现IpaH的泛素连接酶结构和已知的真核宿主细胞中的两类泛素连接酶(RING型和HECT型泛素连接酶)的结构完全不同,是一种全新的折叠方式。 序列同源搜索发现,IpaH 的同源蛋白广泛存在于包括沙门氏菌(Salmonella)和假单胞菌(Pseudomonas)在内的许多其它致病菌中, 生化实验也证明这些同源蛋白确实具有相似的泛素连接酶活性。进一步基于结构的深入研究发现了一个重要的保守CXD结构模块对IpaH型的泛素连接酶活性至关重要。CXD中的半胱氨酸残基(C)作为亲核基团催化泛素的转移。 有趣的是, CXD中的天冬氨酸残基(D)的单点突变就能使IpaH完全失去泛素连接酶的活性,但同时却具有了很强的硫酯键水解酶活性。这种现象从未在已知的泛素连接酶中发现。作者推测这很可能揭示了IpaH型的泛素连接酶在进化上起源于细菌中的某种硫酯键水解酶。
这篇文章不仅仅揭示了一类全新的广泛存在于许多致病菌的泛素连接酶,由于这类泛素连接酶具有完全不同于宿主中泛素连接酶的结构和作用机理,这也打破了普遍流行的认为致病菌毒力效应蛋白往往在分子水平模拟了宿主功能的假说。同时,由于IpaH型的泛素连接酶不存在于宿主体内,这项研究也为设计具有广谱性的抗感染小分子药物提供一种可能性和理论基础。 同时这项研究工作的发现也进一步拓宽了人们对致病菌和蛋白质泛素化这两个重要领域的认识。
朱永群博士和李洪涛博士为本文共同第一作者;其他参与此项工作的还有,胡丽燕(技术员),王嘉懿(轮转学生),周艳(研究生),庞志敏(轮转学生),柳丽萍(技术员);邵峰博士为本文通讯作者。
此项研究为科技部863和北京市科委资助课题,完全在北京生命科学研究所完成。
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