拷贝数变异才是病因

基因组也在不断进化，并产生各种变异。最新的研究成果是，1447个基因拷贝数变异中，285种都可以致病



　　八年前，人类基因组计划提前完成，给了人们揭开生命奥秘指日可待的假想。实际上，这不过是翻开了生命天书的扉页而已，随后的深入研究发现，这本书远比人们想象的要更厚重、更艰深。拷贝数变异现象的存在就充分说明了这一点。



　　曾经确信，人类基因组上0.1%的不同就足以形成各人种间的千差万别，但2004年美国冷泉港实验室和瑞士洛桑大学的两个研究小组在《自然》和《科学》几乎同时发表论文，报道了人体内拷贝数变异现象的存在。此后，其他研究小组的跟进研究进一步确认了拷贝数变异的存在。这一变异让科学家认为两个人之间，DNA代码的不同之处可达到10%。正如《科学》杂志编辑罗伯特·孔茨所说：“多年来，我们一直谈人与人如何相像，甚至人与猿如何地类似。近年来的几项前沿研究则使我们第一次了解到，人与人的DNA之间也存在很大不同。”



　　所谓拷贝数变异是指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异。这一变异很快为世界遗传学界所关注，此后的几年，许多重磅研究结果也纷纷见诸于国际顶级学术期刊。这也使得拷贝数变异成为刚结束的美国人类遗传学年会上热议的话题。



　　研究表明，不少人类复杂性状疾病都和拷贝数变异有密切关系。精神分裂症作为一种严重的精神紊乱疾病，发病率约为1%，患者常伴有幻觉、妄想及认知缺陷等，呈家族内流行的态势，科学家对这种典型遗传性疾病的致病基因一直摸不着头脑。不久前，《科学》和《自然》杂志分别报道了美国和欧洲两项大规模调查研究，研究者从拷贝数变异上找到了致病的蛛丝马迹。前者由美国国际精神分裂症协会主持开展，3400名分裂症患者和3200名健康人参与了调查。结果显示，某些特定基因的拷贝数突变导致神经分裂的发病几率提高1.15倍。后者由冰岛雷克雅未克的deCODEGenetics生物制药公司和欧洲SGENE协会(由欧洲、美国及中国的18家研究机构组成)共同执行，纳入研究的包括4700名精神分裂症患者及41200名健康人，研究同样表明拷贝数变异的决定因素。



　　除精神疾病外，肿瘤研究中也发现了拷贝数变异的身影。在2008年美国遗传学年会上，英国爱丁堡大学的研究者报告称，他们从2200例结肠癌患者中筛查得到了一个CNV，这是一个具有控制免疫系统功能的基因，在患者组出现的几率是健康对照的3倍还多。随着研究的深入，更多的成果涌现出来。如CCLL3L1基因的拷贝数变异会影响到艾滋病的易感性，APP基因则与奥茨海默症相关，而NF1基因与多发性神经纤维瘤等肿瘤密不可分，甚至牛皮癣和体重指数(BMI )都与拷贝数变异有着撇不清的关系。



　　现在，科学家们已经不满足于零敲碎打的逐一筛选。加拿大多伦多大学的遗传学家Scherer领衔的研究小组利用基于微阵列的高通量基因组扫描技术对中国、日本、美国、尼日利亚等国的270位志愿者的DNA进行了比较，共识别出 1447种不同的拷贝数变异，其中只有少部分(285种)与疾病相关。这一结果说明拷贝数变异的发生不仅仅与疾病相关，它很可能也是基因组自身进化的产物。据英国威康信托基金会桑格研究所马修·赫勒斯博士估计：“这种基因至少占到基因组的12%，同单核苷酸多态性有某种程度的相似之处。而此前，研究人员从未发现这一点。”



　　在此基础上，世界上多个医学中心的研究者已经联合起来，在人类基因组图谱的基础上绘制出了拷贝数变异图谱，目前已确认的拷贝数变异已经超过了3000个，而这张被称为“生命之书”的图谱仍在查漏补缺当中。如同一个五彩缤纷的万花筒，深邃而多变的人类基因组总能带给我们新的视角，来看待复杂的生命现象。