癌基因新名单：让治疗更个体化

■新闻缘起

　　美国《科学》杂志公布了该刊评选出的2008年十大科学进展，其中在对细胞重新编程“定制”细胞系方面的进展名列第一位。



　　《科学》杂志负责评选的编辑罗伯特·孔茨说：“当《科学》杂志的作者和编辑们着手挑选2008年最大的科学进展时，我们关注的是那些能够解答一些重大问题的科学研究，比如宇宙如何运作，以及那些为未来新发现奠定基础的科学研究。”



　　《共享科学》栏目将从中选出老百姓关注的科技成果进行解读，让读者和我们一起及时去领略科技的巨大魅力。



　　癌症，一类严重危害人类健康的疾病，一种让人们谈之色变的顽疾。



　　美国国立卫生研究院的统计数据显示，2007年全球超过750万人死于癌症。来自世界卫生组织的数据是，目前全球癌症死亡人数高于艾滋病、结核病和疟疾死亡人数的总和。



　　长期以来，各国的科学家们同癌症做着不懈的斗争。



　　2008年，科学家们通过对癌症全基因组DNA进行测序分析，发现众多新的与癌症发生发展相关的基因。不断扩充的癌症基因名单无疑给人们带来希望的曙光。这一领域的研究也当仁不让地成为《科学》杂志2008年十大科学进展之一。



　　———最新进展———发现多个功能未知基因



　　去年，人们在乳腺癌和结直肠癌、胰腺癌、白血病以及胶质瘤的全基因组序列分析上取得重要的进展。去年9月份，约翰霍普金斯大学Kimmel肿瘤研究中心在《科学》杂志上首次发表了胶质瘤肿瘤患者的全基因组序列分析图谱，发现在胶质瘤中有很多在该研究领域从未报道过的基因发生改变,如IDH1基因。



　　随后，《自然》杂志发表了第一例急性髓性白血病肿瘤病人的全基因组DNA分析结果。研究小组在患者的发生突变的10个基因中发现，仅有2个以前报道是与肿瘤发生发展相关的基因，而其他8个均是功能未知的基因。因此，对不同类型的肿瘤进行全面、系统的异常突变分析，是实现肿瘤分子分型和个体化治疗的基础。



　　———漫漫长路———“原癌基因”是罪魁祸首



　　目前，肿瘤的诊疗主要是基于临床症状、体征和病理学检测分析的结果，但这些指标尚不能充分反映肿瘤确切的生物学行为。“我们对癌症发生发展的机理还知之甚少。”北京大学临床肿瘤学院吕有勇教授说。



　　吕有勇教授介绍道，到目前为止，人类对肿瘤发生机制的认识可归纳为以下几个假说：基因突变、染色体易位、表观遗传修饰和干细胞起源，其中基因突变已得到较多的实验证据。



　　1970年，美国微生物学家毕晓普同瓦尔默斯研究发现，正常的体细胞里也有一些静止的癌基因，这些基因一旦被激活就会促使人正常细胞发生癌变。这些基因在控制细胞分裂和分化中发挥重要作用，但是在特定条件下会发生突变，从而引起细胞无限制地分裂———科学家们将这种基因称为“原癌基因”。



　　毕晓普与瓦尔默斯因这一发现荣获1989年的诺贝尔奖。随后，科学家们又发现某些基因能阻止肿瘤细胞的生长，称之为“肿瘤抑制基因”。如果说原癌基因是难以驾驭的细胞生长加速器（马达），那么抑癌基因就是细胞生长的制动器（刹车）。



　　癌症治疗有了新手段



　　30多年里，科学家们已经在人类基因组的2.3万个基因中发现了350多个与癌症有关的基因。这些基因的发现主要是依靠连锁分析、基因定位、功能鉴定等传统的单个基因识别方法。



　　相对于传统的以放化疗为主的治疗方法，以特定癌症基因为靶点而开发的药物更具较强的针对性，且副作用较小，如针对HER2/NEU基因扩增导致该蛋白过量表达的乳腺癌患者，科学家们研发出了单克隆抗体药物赫赛汀。但这些诊疗方法的前提是先确定患者肿瘤的精确类型，即分子分型。乳腺癌患者肿瘤组织中HER2/NEU蛋白表达水平就是用药的重要指标。



　　而人类基因组计划的实施及相关研究，促进了疾病机制的研究和分子标志物的研发，发现了大量与癌症诊断、治疗和预后相关的候选基因及蛋白，为进一步开发新的靶向性药物提供了基础。



　　———技术突破———测序费用大大降低



　　“目前，科学家们发现，用传统技术研究单个基因获得的信息非常有限，而且相对于人类基因组的2.3万个基因而言，要从中找到关键的癌症基因无异于大海捞针”，吕教授指出，因此科学家们开始考虑像人类基因组项目一样，开始考虑绘制癌症基因组图谱，这是癌症分子分型和个体化治疗的基础。



　　同时，基因测序技术也因人类基因组项目的实施而得以改进，且成本不断降低。10多年前，国际基因组计划测定第一个人的全基因组费用超过30亿美元，到2005年降到3000万美元，由于新的测序技术的突破，目前已降到10万美元，据美国Illumina公司的专家预测，全基因组测序的价格不久后将会降到1万美元以下，这将为揭示生命的奥妙和肿瘤全基因组分析提供可能。



　　癌症基因组图谱还在绘制中



　　早在2006年8月，由美、加、英等国发起的癌症基因组计划在美国宣布启动。国际人类基因组计划总协调人弗朗西斯·柯林斯说，作为人类基因组计划向医学等领域的延伸，癌症基因组计划将有助于人类真正破解癌症致病的机理。



　　而这一次所用的方法不同以往，它是通过大规模的测序来建立肿瘤全基因组的突变谱，从而阐明各类肿瘤的基因组变异规律和发病机制的关系。负责这项研究工作的英国科学家迈克·斯特拉顿是人类基因组计划的领导人之一。



　　斯特拉顿说：“新技术（大规模测序）使科学家可以系统地分析一个肿瘤细胞中所有的基因。”



　　虽然这一计划在启动之初备受争议，“但在这期间，一些国家特别是英、美等国的研究机构在这方面取得很多成果。”吕有勇教授介绍，如对乳腺癌、肠癌等癌症基因组进行测序，发现了一批传统方法从未发现过的癌症基因。



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　　癌症基因组协作组成立



　　目前，科学家们对癌症基因组计划的实施基本达成共识。相关专家共同发起了由多国科学家参与的国际癌症基因组协作组（ICGC）组织，发起成员国包括澳大利亚、加拿大、中国、印度、美国等国家以及欧盟组织。



　　2008年4月29日，国际癌症基因组协作组(ICGC)在伦敦成立。ICGC拟选择人类50种常见肿瘤（包括亚型）。在每种癌症的研究中，需要500例肿瘤样本和配套的临床资料,系统检测每种肿瘤或亚型的体细胞突变，包括点突变、插入、缺失、易位、拷贝数的改变，及染色体的重排。其次，对同一肿瘤标本进行转录组水平和表观遗传学水平的分析。希望不同地区、不同研究机构获得的研究数据能够共享，以促进肿瘤发病机制和早期防治研究工作的发展。



　　吕有勇教授介绍道，我国肿瘤患者的死亡率约占世界的24%，有些高发的肿瘤如肝癌占53%、食管癌占51%、胃癌占44%、鼻咽癌占47%。因此，中国作为人类基因组计划的成员之一，也积极参与癌症基因组计划。



　　借鉴我国科学家参与人类基因组计划的成功经历，中国肿瘤和基因组研究领域的科学家发起筹建“中国肿瘤基因组协作组（CCGC）”，已积极参与到癌症基因组计划工作中。目前，该组织已完成大量的项目启动工作，确定了主要工作目标和任务。